體內(nèi)毒理學試驗設計是公衛(wèi)執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試的重點，醫(yī)學教育網(wǎng)小編為大家整理了相關(guān)的知識點，希望對參加2017年公衛(wèi)執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試的考生有所幫助：

1.劑量分組：在毒理學試驗中，最重要的就是研究劑量-反應(效應)關(guān)系，也就是當外源化學物染毒劑量增加，實驗動物的毒性反應(效應)隨之而增強。劑量-反應(效應)關(guān)系的存在是確定外源化學物與有害作用的因果關(guān)系的重要依據(jù)，也可證明實驗結(jié)果的可靠性。因此，在毒理學試驗中，一般至少要設3個劑量組(即高劑量組、中劑量組、低劑量組)，希望能得到滿意的劑量-反應(效應)關(guān)系。

一般要求，高劑量組應出現(xiàn)明確的有害作用，或者高劑量組劑量已達到染毒的極限劑量(如大鼠或小鼠灌胃或注射的最大容量)。低劑量組應不出現(xiàn)任何可觀察到的有害作用(即相當于NOAEL)，但低劑量組劑量應當高于人可能的接觸劑量，至少等于人可能的接觸劑量。中劑量組的劑量介于高劑量組和低劑量組之間，應出現(xiàn)輕微的毒性效應(即相當于LOAEL)。高、中、低劑量組劑量一般按等比例計算，劑量間距應為2或，低劑量組劑量一般為高劑量組劑量的1/10～1/20。

急性毒性試驗分組和劑量選擇見下一章。亞慢性毒性試驗的高劑量應該用急性毒性的LD50的某個分數(shù)或LD01。在長期或致癌試驗，最高劑量選擇為由亞慢性毒性試驗確定的最大耐受劑量(MTD)，毒動學或代謝資料可能有助于決定劑量，特別是有受試物或其代謝產(chǎn)物的蓄積或有劑量依賴性解毒改變的證據(jù)。有人認為，在新藥安全性評價中，試驗期限等于或小于14天，限度劑量為2g／(kg·d)；如大于14天限度劑量為1g／(kg、d)。在無毒性情況下，對限度劑量的例外是基于該途徑的最大染毒容量。

毒理學試驗常用的對照有4種：

(1)未處理對照組(以前有稱為空白對照組)：即對照組不施加任何處理因素，不給受試物也不給以相應的操作。未處理對照組往往用于遺傳毒理學試驗中，確定指示生物的生物學特征的本底值，進行質(zhì)量控制。

(2)陰性(溶劑／賦形劑)對照：不給處理因素但給以必須的實驗因素(溶劑／賦形劑)，以排除此實驗因素(溶劑／賦形劑)的影響，陰性對照作為與染毒組比較的基礎。沒有陰性對照組就不能說明受試物染毒與有害作用之間的關(guān)系。例如，在實驗中，染毒各劑量組實驗動物出現(xiàn)某些異常、甚至死亡；如果陰性對照組沒有發(fā)現(xiàn)異常，我們可以認為此種異常和死亡是由于受試物的毒作用；如果陰性對照組也出現(xiàn)同樣的異常和死亡，則應考慮是由于實驗動物患某種傳染病或其他非實驗因素所致，必須重新進行實驗。

(3)陽性對照：用已知的陽性物(如致突變物)檢測試驗體系的有效性。陽性對照組最好與受試物用相同的溶劑、染毒途徑及采樣時間。在遺傳毒理學試驗、致畸試驗和致癌試驗中都使用了陽性對照組，陽性對照組是用已知的致突變物、致畸物或致癌物染毒，應該得到肯定的陽性結(jié)果(即致突變性、致畸性或致癌性)。這是由于這些試驗，特別是遺傳毒理學試驗的變異較大，為了進行質(zhì)量控制而設置陽性對照組。當同時進行的陰性(溶劑／賦形劑)對照組不能得到陰性結(jié)果，陽性對照組不能得到陽性結(jié)果，說明此次實驗質(zhì)量有問題，全部數(shù)據(jù)無效，必須重新實驗。在遺傳毒理學試驗中，陽性對照與受試物應該用同樣的途徑和溶劑／賦形劑，但如有困難，則不同的染毒途徑、不同溶劑／賦形劑也可以接受。

(4)歷史性對照：由本實驗室過去多次實驗的對照組數(shù)據(jù)組成，上述三種對照都可構(gòu)成相應的歷史對照。歷史對照的最好用途是通過同質(zhì)性檢驗檢查試驗體系的穩(wěn)定性，即進行實驗室質(zhì)量控制和保證。由于實驗毒理學的各種參數(shù)至今尚沒有公認的參考值，因此歷史性對照均值及其范圍在評價研究結(jié)果時至為重要。

以上所述適用于大多數(shù)的毒理學體內(nèi)試驗。在急性毒性試驗測定LD50或LC50時，劑量組數(shù)根據(jù)選用的設計和統(tǒng)計學方法而定，可以是4組，也可以是5～7組。根據(jù)預實驗結(jié)果，希望所設計的中間劑量組的劑量與最后得到的LD50(LC50)接近。由于急性毒性試驗的觀察指標是死亡，并伴有嚴重的中毒癥狀，對于有經(jīng)驗的實驗者可以不設陰性對照組。當然，如果使用了一種不常用的溶劑或者要測定某種其他的參數(shù)如MTD、急性LOAEL和NOAEL，則需要設置陰性對照組。

2.各組動物數(shù)毒理學安全性評價試驗各組動物數(shù)取決于很多因素，如實驗目的和設計，要求的敏感度、實驗動物的壽命、生殖能力，經(jīng)濟的考慮及動物的可利用性。各組動物數(shù)的設計應考慮到統(tǒng)計學的要求。對各種常規(guī)毒性試驗的動物數(shù)要求，見以后有關(guān)章節(jié)。

3.試驗期限某些試驗(如致畸試驗和多代生殖試驗)的試驗期限是由受試實驗動物物種或品系而決定的。而其他毒性試驗的期限在某種程度上由定義所決定。如急性毒性是一次或1天內(nèi)多次染毒觀察14天，亞慢性毒性試驗規(guī)定為染毒持續(xù)至實驗動物壽命的10％，對大鼠和小鼠為90天，對狗應為1年。慢性毒性試驗／致癌試驗一般規(guī)定為持續(xù)至實驗動物壽命的大部分。又可分為兩類，即規(guī)定試驗期限的試驗，或直到最敏感的組死亡率達到某一水平(通常為80％)的試驗。

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