概述

　　急性非淋巴細胞白血病（acute nonlymphocytic leukemia，ANLL）約占小兒急性白血病的25％左右，可發(fā)生于任何年齡，無明顯年齡的發(fā)病高峰，男女之間無差異。

　　病因和發(fā)病機制本病的病因和發(fā)病機制與急性淋巴細胞白血病相似，具體內(nèi)容詳見急性淋巴細胞白血病。

　　臨床分型AML 共分 8 型如下：

　　M 0 （急性粒細胞日血病微分化型， minimally dlfferentiated AML ）

　　骨髓原始細胞＞ 30%， 無嗜天青顆粒及 Auer 小體，核仁明顯，髓過氧化物酶 （MPO） 及蘇丹黑 B 陽  性細胞＜ 3% ；電鏡下 MPO 陽性； 3CD33 或 CD13 等髓系標志可呈陽性，淋巴系抗原通常為陰性，血小板抗原陰性。

　　M 1 （ 急性粒細胞白血病未分化型， AML without maturation）

　　原粒細胞 （I 型 + Ⅱ型，原粒細胞漿中無顆粒為 I 型，出現(xiàn)少數(shù)顆粒為Ⅱ型 ） 占骨髓非紅系有核細胞 （NEC ，指不包括漿細胞、淋巴細胞、組織嗜堿細胞、巨噬細胞及所有紅系有核細胞的骨髓有核細胞計數(shù) ） 的 90% 以上，其中至少 3% 以上的細胞為 MPO 陽性。 M 2 （ 急性粒細胞白血病部分分化型， AML with maturation）

　　原粒細胞占骨髓 NEC 的 30%~89%， 其他粒細胞 >10%， 單核細胞 <20% .①M2a：骨髓中原粒細胞（I+Ⅱ型）＞30～＜90％（非紅系細胞），單核細胞＜20％，早幼粒細胞以下階段＞10％；②M2b：骨髓中異常原始及早幼粒細胞明顯增多，以異常的中性中幼粒細胞增生為主，其胞核常有核仁，有明顯的核漿發(fā)育不平衡，此類細胞＞30％。

　　M 3 （ 急性早幼控細胞白血病， acute promyeIocytic leukemia，APL）

　　骨髓中以顆粒增多的早幼粒細胞為主，此類細胞在 NEC 中 >30% .其胞核大小不一，胞漿中有大小不等的顆粒?？煞謨蓚€亞型，①粗顆粒型（M3a）：嗜苯胺藍顆粒粗大，密集甚或融合；②細顆粒型（M3b）：嗜苯胺藍顆粒密集而細小。

　　M 4 （ 急性粒 - 單核細胞白血病 ，acute myeiomonocytic leukemia，AMML）

　　骨髓中原始細胞占 NEC 的 30% 以上，各階段粒細胞占 30%~80%， 各階段單核細胞 >20% .①M4a：原始和早幼粒細胞增生為主，原幼單和單核細胞＞20％（非紅系細胞）；②M4b：原、幼單核細胞增生為主，原始和早幼粒細胞＞20％（非紅系細胞）；③M4c：原始細胞既具粒系，又具單核細胞系形態(tài)特征者＞30％；④M4ED：除上述特點外，有粗大而圓的，嗜酸顆粒著色較深的嗜酸粒細胞，占5～30%. M 5 （ 急性單核細胞白血病， acute monocytic leukemia，AMoL）

　　骨髓NEC中原單核幼單核及單核細胞≥80% .如果原單核細胞≥ 80% 為 M5a，<80%為M5b . M 6 （ 紅白血病， erythroleukemia ， EL）

　　骨髓中幼紅細胞≥ 50% ， NEC 中原始細胞 （I 型 + Ⅱ型 ） ≥ 30% . M 7 （ 急性巨核細胞白血病， acute megakaryoblastic leukemia ， AMeL）

　　骨髓中原始巨核細胞≥ 30% .血小板抗原陽性，血小板過氧化物酶陽性。

　　臨床表現(xiàn)

　　臨床表現(xiàn)與ALL相似。但淋巴結(jié)、肝、脾腫大不如ALL顯著。M3型常合并嚴重的出血和DIC.牙齦腫脹多見于M5型。皮膚浸潤較ALL多見，常見于M5型，且多發(fā)生于一歲以內(nèi)的嬰兒。綠色瘤多見于M1、M2型。約10％～20％的病人在初診時即出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，以M4、M5型多見，尤以小于1歲的M5型多見。

　　實驗室及其他檢查

　　一、血象貧血多為正細胞正色素性，多有血小板減少。約20％的患兒白細胞總數(shù)＞100×109/L，以＜1歲的患兒多見。全血減少多見于M，型或由骨髓增生異常綜合征（MDS）轉(zhuǎn)變的白血病。

　　二、骨髓象周圍血及骨髓中除幼稚細胞增多外，幼稚粒細胞中可見到Auer小體，還可以見到較大的Chediak-Higashi樣顆粒。成熟粒細胞常有胞漿顆粒減少或核分葉異常。由于粒細胞的特殊顆粒釋放運載VitB12的蛋白增多，血漿VitB12和運鉆胺在M3型可增高。M6型中血紅蛋白F（HbF）和H（HbH）多增高。末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶（TdT）多為陰性。

　　三、細胞化學 主要用于協(xié)助形態(tài)學鑒別各類白血病。

　　四、染色體和基因改變白血病常伴有特異的染色體和基因異常改變。例如 90% 的 M 3 有 t （l5 ； 17）（q22 ； q20）， 該易位使 15 號染色體上的 PML（ 早幼粒白血病基因 ） 與 17 號染色體上的維甲酸受體基因 （RAR α ） 形成 PML-RAR α融合基因。這是 M 3 發(fā)病及應(yīng)用全反式維甲酸治療有效的分子基礎(chǔ)。

　　五、血液生化改變血清尿酸濃度增高，特別在化療期間。尿酸排泄量增加，甚至出現(xiàn)尿酸結(jié)晶?；颊甙l(fā)生 DIC 時可出現(xiàn)凝血異常。M5和M4血清和尿溶菌酶活性增高，其他類型AL不增高。 出現(xiàn) CNSL 時腦脊液壓力升高，白細胞數(shù)增加，蛋白質(zhì)增多，而糖定量減少。涂片中可找到白血病細胞。

　　診斷雖然根據(jù)臨床表現(xiàn)、血象和骨髓象特點 ， 診斷白血病一般不難。但因白血病細胞類型、染色體改變、免疫表型和融合基因的不同 ， 治療方案及預(yù)后亦隨之改變。因此初診時應(yīng)對患者做 MICM 檢查分析， 以獲得寶貴的原始資料。

　　鑒別診斷一、骨髓增生異常綜合征該病的 RAEB 及 RAEB-t 型除病態(tài)造血外，外周血中有原始和幼稚細胞，全血細胞減少和染色體異常，易與白血病相混淆。但骨髓中原始細胞小于 30% . WHO 分類法已將 RAEB-t 劃歸 AL .二、某些感染引起的自細胞異常如傳染性單核細胞增多癥，血象中出現(xiàn)異形淋巴細胞但形態(tài)與原始細胞不同，血清中嗜異性抗體效價逐步上升，病程短，可自愈。百日咳、傳染性淋巴細胞增多癥、風彥等病毒感染時，血象中淋巴細胞增多，但淋巴細胞形態(tài)正常，病程良性。骨髓象原始幼稚細胞均不增多。 三、巨幼細胞貧血巨幼細胞貧血有時可與紅白血病混淆。但前者骨髓中原始細胞不如增多，幼紅細胞 PAS 反應(yīng)常為陰性。

　　四、急性粒細胞缺乏癥恢復期在藥物或某些感染引起的粒細胞缺乏癥的恢復期，骨髓中原、幼粒細胞增多。但該癥多有明確的病因，血小板正常，原、幼粒細胞中無 Auer 小體及染色體異常。短期內(nèi)骨髓成熟粒細胞恢復正常。

　　治療

　　一、一般治療與急性淋巴細胞白血病相同，可參考急性淋巴細胞白血病。

　　二、抗白血病治療1. 誘導緩解治療①國內(nèi)外普遍采用的所謂“標準”方案為 DA （3+7） 方案： DNR45 m g/（m 2 ？ d） ，靜脈注射，第 1~3 天； Ara-Cl00mg/（m 2 ？ d）， 靜脈滴注，第1~7天。 6 歲以下患者，總 CR 率為 63%（50%~80%） .用 NVT8~12mg/（m2？d）替代DNR，效果相等，但心臟毒性低。用 IDA12mg/（m 2 ？ d） 代替 DNR ，結(jié)果在年輕患者中 CR 率增加，推測可能是 IDA 劑量相對較高的緣故。 IDA+Ara-C+VP-16 聯(lián)合應(yīng)用，可使年輕 AML 患者在得 80% 的 CR 率。 HD Ara -C 聯(lián)合方案不增加 CR 率，但對延長緩解期有利。國內(nèi)采用 HA 方案誘導治療 AML， 高三尖杉酯堿 （H）3~4mg/d ，靜脈滴注 5~7 天， Ara-C l00mg/（ m 2 ？ d） ，靜脈滴注，第 1~7 天， CR 率為 60%~65% .1個療程獲CR者DFS長，經(jīng)過2個療程誘導才達 CR 者5年DFS僅 10% .達 CR 所用的誘導時間越長，則 DFS 越短。 2 個標準療程仍未 CR 者，提示患者存在原發(fā)耐藥，需換方案或進行異基因 HSCT .② APL 患者采用 AT-RA~45mg/（m 2 ？ d） 口服治療直至緩解。ATRA可誘導帶有 t （15 ； 17）（q22 ； q21）/PML-RAb 融合基因的早幼粒白血病細胞分化成熟。 ATRA 聯(lián)合其他治療可提高CR率和DFS，如 ATRA+ 化療的CR率為70%~95%， 還可降低“維甲酸綜合征”的發(fā)生率和死亡率。維甲酸綜合征多見于 APL 單用 ATRA 誘導過程中，發(fā)生率為 3%~30% ，該綜合征的發(fā)生機制可能與細胞因子 （IL-L、TNF α、 IL-6） 大量釋放和粘附分子 （CD116 、 CD W65、VLA-4、CD11a/CD54） 表達增加有關(guān)。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、體重增加、肌肉骨髓疼痛、呼吸窘迫、肺間段漫潤、胸覽積液、心包積液、皮膚水腫、低血壓、急性腎衰竭甚至死亡。初診時白細胞較高及治療后迅速上升者，易發(fā)生維甲酸綜合征。治療包括暫時停服 ATRA 、吸氧、 利尿、地塞米松 10mg 靜脈注射每日 2 次、白細胞單采清除和化療等。 ATRA 的其他不良反應(yīng)以痛、顱內(nèi)壓增高、骨痛、肝功能損害、皮膚與口唇干燥、陰囊皮炎潰殤等。 APL 合并出血者，除服用 ATRA 外還需輸注新鮮冰凍血漿和血小板。如有 DIC 證據(jù)，可酌情應(yīng)用小劑量情。對高白細胞的 APL ，也可將砷劑作為一線藥物。

　　2. 緩解后治療誘導CR是 AML長期DFS關(guān)鍵的第一步，此后若停止繼續(xù)治療，則復發(fā)幾乎不可避免。復發(fā)后若不行 HSCT， 則生存者甚少。 AML與ALL相比有兩點顯著不同：DAML的CNS 發(fā)生率僅2%， 初診時血中白血病細胞高、伴有髓外病變、 M 4 /M 5 、 t （8 ； 21） 或 inv（16） 、 CD7 + 和 CD56 + 者，應(yīng)在 CR 后做腦脊液檢查并鞘內(nèi)預(yù)防性用藥。國內(nèi)多數(shù)單位在 AML CR 后仍將 CNSL 預(yù)防列為常規(guī)，鞘內(nèi)注藥至少 1 次，但較 ALL 的預(yù)防次數(shù)明顯減少。② AML 比 ALL 的治療時段明顯縮短。但 APL 用 KTRA 獲得 CR 后，采用化療與 ATRA 交替維持治療 2~3 年較妥。復發(fā)者用碑劑治療仍有效。小劑量碑劑能誘導 APL 細胞分化，大劑量則誘導其凋亡。成人用 0.1% 三氧化二砷 （As 2 O 3 ， 亞砷酸 ） 注射液 10ml 稀釋于 5% 葡萄糖溶液或生理鹽水 250~500ml 中，靜滴 3~4 小時，兒童劑量按體表面積 6mg/（m 2 ？ d） ，每天一次， 4 周為一療程，每療程可間隔 5~7 天，亦可連續(xù)應(yīng)用，連用 2 個月未 CR 者應(yīng)停藥。 AMLCR 后可采用 HD Ara-C 方案鞏固強化。每劑 Ara-C 2~3g/m 2 靜滴 3 小時，連用 6 個劑量?？蓡斡没蚺c安 口 丫 啶、 NVT 、 DNR 、 IDA 等聯(lián)合使用。 AML 用 HD Ara -C 鞏固強化至少 4 個療程，長期維持治療已無必要。 4 個較大的系列前瞻性研究顯示， CR l 期 AML 采用異基因 HSCT 、自體 HSCT 和 HD Ara-C 化療的 DFS 分別為 53% 、 51% 和 49% .但對高危患者 HSCT 效果最佳。因此建議按患者危險情況分組實施緩解后治療：①對有 -5/5q - 、 17/7q - 、 +8 、 （11q23） 異?；驈碗s染色體異常者，首選HSCT；②對 t （8 ； 21） 、 inv（16） 、 del（16） 、 t （16 ； 16） 者首選 HD Ara -C 為主的聯(lián)合化療，復發(fā)后再行 HSCT ；對正常核型和其他核型者， HSCT 和高劑量化療均可。HD Ara -C 最嚴重的并發(fā)癥是小腦共濟失調(diào)，發(fā)生 t 必須停藥。皮彥、發(fā)熱、眼結(jié)膜炎也常見，可用糖皮質(zhì)激素常規(guī)預(yù)防。對于經(jīng)濟狀況較差就齡 >55 歲或有合并癥不能采用上述治療者，也可采用一般劑量的不同藥物組合成化療方案，每 1~2 個月輪換鞏固維持 2 年，但僅約 10%~15% 的患者能夠長期生存。

　　3. 復發(fā)和難治性 AML 的治療① HD Ara -C 聯(lián)合化療：對年齡 55 歲以下、支持條件較好者，可選用之。

　?、趩⒂眯滤幝?lián)合化療：如氟達拉濱、 Ara-C 和 G -CSF ± IDA（FLAGt I） ；或托泊替康 +CTX+Ara-C+VP- 16 等。

　?、蹖τ谀挲g偏大或繼發(fā)性 AML ，可采用預(yù)激化療。具體方案為 G -CSF300 μ g/d ，皮下注射，第 1~14 天；阿柔比星 （ 阿克拉毒素 ）20 噸 /d ，靜脈注射，第 1~14 天； Ara -C 10~15mg（m 2 ？ 12h） ，皮下注射，第 1-14 天。休息 10-14 天，復查骨髓，白血病細胞減少但尚未 CR 者重復治療一療程。

　?、?HSCT ：除 HLA 相合的 HSCT 外，還包提 HLA 部分相合或半相合得移植。

　?、菝庖咧委煟?NST 、 DLI 、髓系單克隆抗體等。

　　4. 骨髓移植ANLL復發(fā)率高，因此大多數(shù)人主張如有條件應(yīng)在第一次緩解（CR1）后進行骨髓移植。此時進行BMT治愈率高，復發(fā)率較低；由于身體狀況尚可，耐受性強，死于并發(fā)癥者較少，BMT以異基因骨髓移植（allogeneic BMT，allo-BMT）效果最好。CR1進行allo-BMT，其5年無病生存率可達50％左右，第二次緩解（CR2）后進行BMT，5年無病生存率亦可達30％左右。但allo-BMT受HLA配型的限制，難以尋找合適的供髓者。尤其在我國難以廣泛開展。自體骨髓移植（autologous BMT，auto-BMT）用于沒有合適HLA配型供髓者的患兒，采集緩解期患兒的骨髓，進行體外凈化處理，低溫保存，再對患兒進行預(yù)處理，盡可能殺傷體內(nèi)的MRLC，然后將采集的骨髓輸注給患兒本人。auto-BMT的復發(fā)率較高。

　　預(yù)后

　　預(yù)后較ALL差。一般認為，白細胞總數(shù)＜20×109/L者預(yù)后較好。年齡＜1歲，尤其合并先天畸形或遺傳性疾病的預(yù)后多不佳。合并CNSL者多預(yù)后不良。預(yù)后與亞型有關(guān)，M3型預(yù)后較好，M5、M6、M，型以及繼發(fā)于MDS者預(yù)后較差。