1992年美國疾病控制中心（CDC）的資料表明，有13300例住院患者，是因為對所使用的抗菌藥物耐藥，細菌感染得不到控制而死亡。幾十年來，人類發(fā)明了大量的抗菌藥物，目前應用于臨床的已不下200種之多，而仍以平均每年10種以上新的抗菌藥物問世的速度在增長。一方面多種抗菌藥物投入臨床應用，另一方面則是耐藥菌株的不斷產生。耐藥細菌的產生，很大程度上應歸結為幾十年來，人類大量使用抗菌藥物的結果。細菌在大范圍選擇性壓力下，保留了它們中最耐藥的菌株，而這種耐藥性可以在細菌間傳播，耐藥細菌又能在全世界范圍內播散，因而多重耐藥菌株的感染導致患者死亡的報道在逐漸增多。美國《時代雜志》近期在突出的位置刊登：《微生物的耐藥性棗人類會不會在抗感染中失敗》的文章。研究細菌的耐藥趨勢與新的抗菌手段，已成為人類保護自己生存的一個長期乃至永恒的話題。1994年世界衛(wèi)生組織已正式成立了耐藥監(jiān)測領導小組，開展了全世界范圍內的宣傳和行動。有關國際性傳染病和抗生素會議都將耐藥問題與嚴重傳染病放在同等重要位置討論。

　　1 細菌耐藥性變異的趨勢

　　近年來臨床上發(fā)現(xiàn)的耐藥細菌的變遷有以下6個主要表現(xiàn)：（1）耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）感染率增高；（2）凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）引起感染增多；（3）耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范圍，包括許多國家和地區(qū)傳播；（4）出現(xiàn)耐萬古霉素屎腸球菌（VRE）感染；（5）耐青霉素和耐頭孢菌素的草綠色鏈球菌（PRS）的出現(xiàn)；（6）產生超廣譜β-內酰胺酶（ESBL）耐藥細菌變異。

　　1.1 耐甲氧西林金葡菌（MRSA）

　　1961年英國首次報道甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA）后，世界各國大多數(shù)地區(qū)均有許多報道，當時沒有使用甲氧西林的國家也有同樣報道，所以推測此基因天然就存在于MRSA中或還有某種因素可以篩選出MRSA。MRSA是多重耐藥株，早期就發(fā)現(xiàn)它對青霉素、四環(huán)素、鏈霉素、紅霉素、林可霉素及氨基糖甙類等耐藥。90年代后，全世界各個國家MRSA已上升為62%。而且在耐藥譜方面新的MRSA更為廣泛，包括了廣譜、超廣譜β-內酰胺類、氟喹諾酮類、氨基糖甙類、碳青霉烯類等，最近有文獻證明三代頭孢菌素及氟喹諾酮類的使用是選擇MRSA株的重要原因。現(xiàn)已證明新的MRSA的分子水平上與60年代發(fā)現(xiàn)的舊的MRSA有不同。MRSA存在MECA的基因，由它編碼PBP2’，而PBP2’對所有重要的β-內酰胺類抗菌素的親和力均下降。PBP2’可以替代四種PBPS的功能，因此MRSA對幾乎所有的β-內酰胺類耐藥。近來，還發(fā)現(xiàn)甲氧西林耐藥性的表達調控基因（mecRI、 mecI ）及其輔助基因（femA、femB、femC、femD）這些基因改變與MECA基因協(xié)同就使得MRSA對β-內酰胺類具有更高度耐藥性。MRSA對氨基糖甙類抗生素耐藥的主要機制被認為是該菌同時產生氨基糖甙鈍化酮。

　　1.2 凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）

　　迄今為止，報道最多的凝固酶陰性的葡萄球菌（CNS）仍是表皮葡萄球菌，同時它也是醫(yī)院內感染敗血癥的常見細菌。由于該菌可產生大量細胞間脂多糖粘附素(polysaccharide Intercellular Adhesin，PIA)與細胞外粘液樣物質(Extracellular Slime Substanece，ESS)，可通過不同途徑吸附在導管表面，引致導管所致的感染。CNS中耐甲氧西林菌株十分常見，在治療上造成了較大困難。另外，在動物實驗中已證實PIA、ESS具有干擾宿主防御功能，ESS可抑制B淋巴細胞的遺傳性質、使合成免疫球蛋白減少；還可干擾吞噬細胞；可保護包埋在其中的葡萄球菌免受抗生素的作用，由于膜狀物形成的生物膜（Biofilm），使得感染灶中細菌可以不斷釋放，從而引起敗血癥。

　　1.3 耐青霉素肺炎球菌（PRP）

　　肺炎球菌是引起危及生命的院外感染的最主要的病原菌。該菌引起的全球病死率與結核病相似，每年約300～500萬人死亡。長期以來該菌一直對青霉素高度敏感，其MIC為0.005～0.001μg/ml。自1967年首次發(fā)現(xiàn)耐青霉素肺炎球菌（MIC 0.1μg/ml）后，1997年又發(fā)現(xiàn)多重耐藥肺炎球菌流行。該菌除對青霉素耐藥外，對四環(huán)素、紅霉素、氯霉素、克林霉素、利福平等多種抗生素耐藥。PRP目前增加也十分迅速，各國報告，分別已占肺炎球菌的20%～50%。

　　PRP耐藥機制是肺炎球菌的PBP發(fā)生了改變，使其與青霉素的親合力減低，研究證實細菌是通過遺傳轉化、吸收并整合來自細胞外的多聚脫氧核苷酸，使得PBP基因中獲得異種DNA片段，多達4種PBP發(fā)生改變。

　　1.4 耐萬古霉素的屎腸球菌（VRE）

　　1991年美國統(tǒng)計腸球菌在菌血癥中已占第三位，并且還在不斷增長。目前，腸球菌耐藥譜愈來愈廣泛，表現(xiàn)為高水平耐青霉素，高水平耐氨基糖甙類及耐萬古霉素，屎腸球菌比糞腸球菌要嚴重得多。過去治療腸球菌感染，特別是心內膜炎，用慶大霉素加青霉素或氨芐青霉素，協(xié)同效果很好，自從出現(xiàn)對這兩類藥物高水平耐藥后，不得不改用萬古霉素。1986年首次報道了耐萬古霉素株（VRE），在菌血癥中VRE感染死亡率高達20%～100%。

　　腸球菌的多重耐藥性也很嚴重，它可包括因產生過量的PBP和合成大量β-內酰胺酶，出現(xiàn)高水平耐青霉素。產生各種修飾酶，而耐氨基糖甙類抗菌素及耐萬古霉素。

　　腸球菌耐藥基因通過質粒、轉座子播散。在體外試驗中已證明能成功轉移給鏈球菌、乳酸球菌、單核細胞李斯特菌，特別重要的是金黃色葡萄球菌。所以必須努力控制多重耐藥株的播散。

　　1.5 耐青霉素和耐頭孢菌素的草綠色鏈球菌(PRS)

　　鏈球菌最初的分類基礎是以其不同溶血能力為依據(jù)。在細菌培養(yǎng)中，菌落周圍有草綠色溶血環(huán)，稱甲型或α溶血，這類鏈球菌亦稱草綠色鏈球菌。以前，認為它們在大多數(shù)情況下是以正常菌群定植在咽部，不引起任何癥狀和疾病，1983年后相繼報道由它們引起的腦膜炎，心內膜炎及手術后的軟組織感染等，進一步證明，在患者因疾病或治療后抵抗力下降情況下，可以引起機會性感染。長期以來，青霉素是治療鏈球菌病首選藥物。近來有關耐青霉素和耐頭孢菌素類的草綠色鏈球菌感染報道增多。所幸，尚未因該菌耐藥引致臨床和流行病學方面的嚴重問題。

　　1.6 超廣譜β-內酰胺酶（ESBL）耐藥細菌

　　大多數(shù)革蘭陰性桿菌對β-內酰胺類的耐藥性是由質粒介導的β-內酰胺酶引起，常見者為TEM-1，肺炎克雷伯桿菌主要產生SHV-1，綠膿桿菌主要產生PSE-1，這些酶能分解氨芐西林、羧芐西林、頭孢噻吩、頭孢孟多、哌拉西林等，但不能產生分解廣譜頭孢菌素、單環(huán)類和頭霉菌素類。80年代中期，肺炎克雷伯菌、大腸桿菌、枸櫞酸桿菌、沙雷菌、陰溝腸桿菌等開始出現(xiàn)質粒介導廣譜β-內酰胺酶，可破壞氧肟類（oxy imino-）β-內酰胺類抗生素，包括頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松及氨曲南等，有些與TEM酶有關，有些和SHV酶有關。這組由質粒介導超廣譜β-內酰胺酶，變異速度快，已多達33種。最近，從血培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)一株陰溝桿菌對第三代頭孢菌素高度耐藥，因為基因已由誘導型改變成穩(wěn)定的、不受約束的結構型頭孢菌素酶，它對克拉維酸、他唑巴坦等酶抑制劑也不敏感。這種超廣譜β-內酰胺酶細菌產生，可能對人類健康形成重要威脅。目前北京市已發(fā)現(xiàn)肺炎克雷伯菌產ESBL株達5%，因此嚴格管理以防ESBL株播散，是十分重要的問題。

　　2 抗菌藥物研究動態(tài)

　　針對臨床中耐藥菌株日漸增加的情況，目前抗菌藥物主要研究重點就放在對耐藥菌有效的新藥開發(fā)方面。

　　2.1 β-內酰胺類與β-內酰胺酶抑制劑復合制劑

　　目前，臨床上采用的是不可逆的競爭性β-內酰胺酶抑制劑，該類化合物當與細菌β-內酰胺酶接觸后，即作用于它們的活性部位，使其失活。此酶有一個特點是其作用隨著時間的延長而效果增強，所以又稱為“進行性抑制劑”，現(xiàn)臨床應用的克拉維酸（Clavulanic acid）與舒巴坦（Sulbactam）均是這一類酶抑制劑。

　　2.1.1 克拉維酸

　　克拉維酸對金葡菌產生的β-內酰胺酶和廣泛存在于腸桿菌科細菌、流感桿菌、淋球菌和卡他布漢菌的質粒介導的酶有強大抑制作用；對肺炎桿菌、奇異變形桿菌和脆弱類桿菌所產生的染色體介導的β-內酰胺酶也有快速抑菌效果；對摩根桿菌、沙雷菌、綠膿桿菌等染色體介導的β-內酰胺酶的抑制則差些。

　　通過克拉維酸對β-內酰胺酶的抑制作用，使氨芐西林、阿莫西林、頭孢哌酮等不耐酶的抗生素抗菌譜廣增，抗菌作用顯著加強。

　　目前臨床上使用的有兩類復合制劑。與阿莫西林復合制劑（Augmentin）主要應用于產β-內酰胺酶金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌以及腸球菌屬所致的感染，對產β-內酰胺酶的腸桿菌科細菌、流感桿菌、脆弱類桿菌等也有較強活性?，F(xiàn)已廣泛應用于臨床各種感染，大系列患者的總有效率為85%。但它不適用于耐甲氧西林金葡菌感染，另一類是與替卡西林復合制劑（Timentin），其適應證與Augmentin相似。

　　2.1.2 舒巴坦

　　舒巴坦（Sulbactam，青霉烷砜）為半合成β-內酰胺酶抑制劑。該藥本身對淋球菌和腦膜炎球菌就有較強抗菌活性，MIC分別為0.1～3.2mg/L和0.1～0.2mg/L，但對其他細菌作用差，舒巴坦對β-內酰胺酶Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、和Ⅴ型具有很強的不可逆的抑制作用。而對產Ⅰ型β-內酰胺的細菌如腸桿菌、弗勞第枸櫞酸桿菌、普魯菲登菌無效。

　　目前應用于臨床的舒巴坦的復合制劑有三種，與氨芐西林復合制劑（Unasyn優(yōu)立新），主要應用于產β-內酰胺酶的金葡菌、表皮葡萄球菌、腸球菌、流感桿菌、淋球菌等感染，其臨床效果明顯高于氨芐西林與其他半合成青霉素類制劑。第二種制劑為舒巴坦與頭孢哌酮復合劑（Sulperazon 舒普生），上海華山醫(yī)院張嬰元等報道，243株耐頭孢哌酮細菌中，對舒普生敏感的有129株，說明頭孢哌酮加上舒巴坦之后，削弱了細菌的耐藥性，使原產生耐藥性的部分細菌（53.1%）又重新對頭孢哌酮敏感，對腸桿菌科細菌的抗菌活性，該藥與頭孢他啶、阿米卡星和環(huán)丙沙星相仿。第三種復合制劑是舒巴坦雙脂的甲苯磺酸鹽與氨芐西林的聯(lián)合制劑（Sultamicillin 舒他西林），腸道吸收良好是此藥的特點，可在腸壁被脂酶水解為舒巴坦與氨芐西林，抗菌作用和臨床療效與優(yōu)立新相仿。 醫(yī).學教.育網(wǎng)搜.集整理

　　2.2 對β-內酰胺酶穩(wěn)定的新一類廣譜抗生素

　　2.2.1 頭孢菌素類

　　頭孢菌素類藥物開發(fā)是抗生素中最快的，品種也越來越多，第一、二、三代已在我國較廣泛使用，目前已成功地開發(fā)出第四代，其化學結構特點是在頭孢烯環(huán)的C3引入陽離子季胺基，具有良好的親水性，藥物易透過細菌外膜的膜孔，作用于PBP靶位。該類頭孢菌素對TEM、OXA與SHA-A酶有極強的抑制作用，對產染色體β-內酰胺酶的腸桿菌屬與綠膿桿菌的假單胞屬變異株抗菌活性明顯加強。由于它與染色體β-內酰胺酶親和力低，所以它也不易被酶水解。

　　頭孢吡肟（Cefepime）對金葡菌及產Ⅰ型β-內酰胺酶的產氣桿菌及陰溝桿菌作用增強，它主要作用于PBPIa、Ib及PBP2，靜注后血清t1/2約2小時，蛋白結合率＜5%，組織分布廣，且可維持有效濃度達8～12小時。Modai報道該品可以很好地通過血-腦屏幕，能殺滅腦脊液中肺炎雙球菌、金黃色葡萄球菌、克雷伯菌、嗜血流感桿菌及綠膿桿菌，認為它在治療細菌性腦膜炎時與頭孢氨噻肟（Cefotaxime）一樣安全。與之適應證相似的同類藥品還有頭孢匹羅（Cefpirome）。

　　Cefoselis（FK-037）為更新的第四代頭孢菌素，該藥抗菌譜更廣，對陰性菌作用強于頭孢匹羅，如對產氣桿菌、陰溝桿菌、枸櫞酸桿菌屬不動桿菌抗菌效果更好，對金葡菌、CNS及MRSA、鏈球菌、肺炎球菌抗菌活性增強，對綠膿桿菌及其他假單胞菌屬感染治療均有良好效果。此藥靜滴后血濃度高，t1/2為2.3小時，現(xiàn)在還未發(fā)現(xiàn)有嚴重的副作用出現(xiàn)。

　　2.2.2 青霉烯及碳青霉烯類抗生素

　　近年來這類抗生素發(fā)展很快，它具有廣譜、高效、對腎肽酶穩(wěn)定等特點。它的母核為碳青霉烯，來源于鏈霉菌的發(fā)酵產物，通過對其側鏈結構改造后，使其穩(wěn)定性增強，對多重耐藥或產生β-內酰胺酶的細菌均有良好作用。目前，主要應用于臨床的有亞胺配能（Imipenem）。亞胺配能是脒基衍生物，抗菌譜極廣，對革蘭陰性和陽性菌、需氧菌和厭氧菌均有良好抗菌活性。在8mg/L的濃度可抑制臨床98%以上的主要致病菌，僅屎腸球菌高度耐藥。本品對多種β-內酰胺酶穩(wěn)定，對某些β-內酰胺酶也是有效的抑制劑。該品常與西司他丁等量伍用，西司他丁可以增加血藥峰濃度與藥時曲線下面積（AUC）5%～36%。經過廣泛臨床應用，顯示亞胺配能對敗血癥、尿路感染和婦產科感染的臨床療效在95%以上。上海第一人民醫(yī)院呼吸科報道：在治療重癥肺部感染中，細菌清除率達85.7%，并未發(fā)現(xiàn)有不良反應及肝、腎功能改變。大連醫(yī)科大學附一院內科報道：亞胺配能對革蘭陽性和陰性細菌均能產生抗生素后效應（Postantibiotic Effect，PAE），在它與阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素）聯(lián)合應用時PAE呈半相加作用，但與其他β-內酰胺類藥物合用則呈拮抗作用。目前臨床應用的還有美洛培南（meropenem），它對β-內酰胺酶高度穩(wěn)定，對人腎去氫肽酶-1也穩(wěn)定，因此可以單用，對革蘭陰性腸道病原菌，包括耐藥菌比亞胺配能強4～16倍，對耐亞胺配能耐藥的綠膿桿菌也有效。開發(fā)中的L-627，B0-2727，L-691257等作用比上述兩種還要強。

　　2.3 同時作用于細菌不同位點的抗菌藥物

　　從1962年合成第一個喹諾酮類藥物以來，迄今已發(fā)展到第四代，前幾代藥物主要作用于細菌DNA螺旋酶A亞單位。當細菌螺旋酶A亞單位變異為G1與G2后，細菌就發(fā)生了耐藥。近年開發(fā)的第四代喹諾酮類藥物，對DNA螺旋酶A亞單位、B亞單位及蛋白質合成均有抑制。不僅能作用于拓撲異構酶Ⅲ，而且對拓撲異構酶Ⅳ也有抑制作用。許多喹諾酮類藥物對革蘭陰性菌的作用前者是其作用靶位，后者是次要靶位。與此相反，對許多陽性菌拓撲異構酶Ⅳ則是主要作用靶位。根據(jù)此原理，新一代的DU-6859a、ABT719對革蘭陽性菌、陰性菌、厭氧菌、支原體、衣原體都有高度抗菌活性。DU-6859a對耐喹諾酮類的綠膿桿菌與MRSA的活性比環(huán)丙沙星強4～30倍。 醫(yī).學教育網(wǎng)整理

　　鏈陽性菌素（Streptogramin）是一種新的抗生素，其中RP59500由A、B兩部分組成（quina桺ristin/dalfopristin），分別作用于不同部位，抑制蛋白質合成。A組份使P位的肽?；D移酶滅活，B組份使A位的氨基酰tRNA與P位的肽酰tRNA錯位，從而使肽鏈形成抑制并使不完全的肽鏈釋放。兩組份聯(lián)合的協(xié)同抗菌作用比單用強10倍。大部分革蘭陽性菌對該藥高度敏感（MIC≤1mg/L）；如MRSA、MSSA、MRSE、MSSE，溶血性葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌（含環(huán)丙沙星和紅霉素耐藥株）、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌（含青霉素和紅霉素耐藥株）、單核李斯特菌、肺炎支原體、嗜血軍團菌、產氣莢膜菌。在法國已開始用quinupristin/dalfop ristin治療屎腸球菌中多重耐藥株感染。兩種成份能同時被細菌所產生的酶修飾的概率，比單一成份被修飾的概率小幾千倍，甚至更少。這種雙靶位抗生素將是新藥創(chuàng)造的方向之一。

　　2.4 兼有生物反應調節(jié)作用的抗生素

　　頭孢地嗪（Cefodizime）屬于注射用的第三代頭孢菌素，其體內抗菌作用明顯強于體外抗菌效果，所以它是首次應用于臨床的兼有調節(jié)生物反應的抗生素。

　　Wenisch等采用頭孢地嗪與頭孢三嗪分別治療嚴重感染30例，并對其效果與吞噬細胞功能進行了評價?；颊叨际墙邮芡葎┝?0mg/kg·d頭孢地嗪或頭孢三嗪治療，7天后吞噬細胞對氧的反應能力出現(xiàn)了顯著性差異，14天按臨床效果分析，頭孢地嗪也明顯優(yōu)于頭孢三嗪。

　　Momora等選擇用低于最小抑菌濃度（Sub minimal inhibitory Concentration Sub-MIC）對肺炎克雷伯菌患者治療。認為在低于MIC情況下能控制克雷伯菌感染是有賴于吞噬細胞功能的增強。

　　Shin梂S等也發(fā)現(xiàn)并證實了頭孢地嗪在體內可以促進淋巴細胞功能及觀察到單核粒細胞增殖克隆形成。

　　由于頭孢地嗪除了有廣譜的抗菌效果，還能增強中性粒細胞、巨噬細胞及淋巴細胞的活性，增強其吞噬功能，刺激淋巴細胞增殖分化，提高CD4細胞數(shù)，使CD4/CD8比例恢復正常，刺激細胞因子分泌增多，使免疫系統(tǒng)各個成分作用相互協(xié)同加強，這樣就能較充分地調動人體的抗感染免疫，所以頭孢地嗪在嚴重感染特別是有免疫缺陷患者發(fā)生感染時，最為適宜。